故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
艾拉·朗夫 莫妮亚·乔柯里 诺埃米·洛夫斯基 埃米·朱尔兹科 朱利安·加斯帕-奥利维
瓦西里斯·马古里奥蒂斯 安东·威尔 皮尔·安德里亚·波斯尼亚 瓦西里斯·迪米特鲁利亚 里尼奥·德拉
安娜贝拉·沃丽丝 爱丽丝·伊芙 托马斯·简 亚历克斯·帕蒂弗 鲁伯特·艾弗雷特 帕特里克·施瓦辛格 夏洛特·勒·邦 凯莉·班伯里 本尼迪克特·萨缪尔 托马斯·科特 加朗斯·马里利埃 托妮·伽恩 安娜贝尔·穆利恩 理查德·帕蒂弗
本·金斯利 杰德·奎翁 哈里特·桑塞姆·哈里斯 简·库丁 佐伊·温特
未知
王旭 王洪千 邵老五
白洁 马朋 颜冠英 郑沛琳
吕晶 杨根和
Lauren Emery J.J. Johnston
陈冠英 姜萌轩 徐少强 张春仲 杜玉明
演员：艾拉·朗夫 莫妮亚·乔柯里 诺埃米·洛夫斯基 埃米·朱尔兹科 朱利安·加斯帕-奥利维
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演员：瓦西里斯·马古里奥蒂斯 安东·威尔 皮尔·安德里亚·波斯尼亚 瓦西里斯·迪米特鲁利亚 里尼奥·德拉
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演员：安娜贝拉·沃丽丝 爱丽丝·伊芙 托马斯·简 亚历克斯·帕蒂弗 鲁伯特·艾弗雷特 帕特里克·施瓦辛格 夏洛特·勒·邦 凯莉·班伯里 本尼迪克特·萨缪尔 托马斯·科特 加朗斯·马里利埃 托妮·伽恩 安娜贝尔·穆利恩 理查德·帕蒂弗
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